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腺苷蛋氨酸研發存在的問題有哪些?

作者:山東金城生物藥業有限公司 瀏覽: 發表時間:2020-09-30 09:35:44

  腺苷蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAM)是蛋氨酸與ATP形成的一種中間物質,它在人體內參與多種代謝途徑,并表現出廣泛和多樣的治療作用,對肝功能紊亂、抑郁癥、關節炎等均有一定的療效。      今年3月我們通過電子刊物形式對審評過程中發現的具有普遍性部分問題闡述了我們的觀點,鑒于目前該品種申報數量較多,且該品種也具有不同其他品種的特點,故現根據目前對本品種的理解,并結合申報資料中常見的問題,再次從藥學方面談一下我們對腺苷蛋氨酸及制劑的認識。  1  因腺苷蛋氨酸不穩定需將其制成適宜的復鹽,目前最常見的復鹽為1,4-丁二磺酸鹽,該復鹽結合形式較復雜,既有離子態,也有游離鹽的存在;本品制備可能會因種種因素影響導致腺苷蛋氨酸與酸的比例并不一定準確地按照標示式組成,而是在一定范圍內波動,目前我國尚無該藥標準品,因此自制對照品并對對照品進行準確標定是準確測量本品含量的基礎。在用HPLC方法/紫外檢測器(260nm)/外標法測定其含量時,僅腺苷蛋氨酸在色譜圖中出峰,而1,4-丁二磺酸、甲苯磺酸/硫酸鹽不出峰,此點即限制了HPLC方法對自制品進行直接標定的可能性。目前有部分單位采用的對照品進行標定,鑒于Sigma公司的產品并非是國外藥品監管機構認可的標準品,且國內單位在注冊時也不能提供Sigma公司的產品標定研究資料,以其為標準品進行的標定結果自然需要進一步驗證;還有部分單位采用定氮方法對其制品進行標定,但應考慮到本品中的已知雜質、未知雜質均可能含有氮元素,將會對實驗結果造成干擾,此點不應忽視。一般來講,對照品的標定應采用兩種或兩種以上不同原理的方法進行,以便相互驗證。      對于標定后的對照品,建議關注其穩定性,考察適宜的貯存條件、有效期限。  2  本品含有兩種異構體的混合物,其中S,S-異構體作用強,故應在標準中將其含量限定的一定范圍內;現有報道隨產品放置時間延長或環境條件影響如高溫等S,S-異構體含量會下降,為確保本品制劑中該異構體含量在可接受范圍內,原料藥中S,S-異構體含量限度尤其是下限應適當提高。 3  本品為1,4-丁二磺酸或甲苯磺酸/硫酸鹽的復鹽,建議在對1,4-丁二磺酸或甲苯磺酸/硫酸鹽建立可行的檢查、鑒別方法基礎上,將上述酸檢查、鑒別列入標準,以進一步提高鑒別專屬性,并更好地控制本品質量。 4  本品已上市制劑規格為以腺苷蛋氨酸計500mg/支,同樣因為存在原料中

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  磺酸腺苷蛋氨酸和酸比例不能恒定問題,制劑制備時主藥的投料量應根據腺苷蛋氨酸實測含量確定。如所研制的產品中S,S-異構體含量明顯超過同品種,鑒于S,S-異構體較R,S-異構體作用強,應考慮是否結合臨床試驗對規格進行調整。  5  本品已上市制劑為粉針劑。本品主藥酸性強,臨床上應用時將其溶解在專用溶劑中以中和酸性;專用溶劑與本品同時申報,并組成同一包裝。     為確保本品的無菌,對于粉針劑建議從原(輔)料、設備、環境、人員、除菌工藝等方面嚴格按照遵循注射劑的GMP要求。對于專用溶劑,建議在上述基礎上,還應結合處方的完善考察可行的滅菌工藝。      建議對注射用粉針和專用溶劑均進行相應的質量研究工作,包括全面的質量檢查方法的建立、質量標準的建立、穩定性考察、配伍試驗等。專用溶劑在進行影響因素考察時建議增加低溫試驗。  6  顏色是反映本品(原料和制劑)純度或質量變化的一項指標,故標準中顏色限度建議結合合格產品的實測結果確定,在無相關關聯性研究結果支持的前提下,顏色限度不宜過寬。      以上觀點(包括2007年3月撰寫的腺苷蛋氨酸產品研發中需關注的幾個問題)是個人對該品種的幾點認識,對該品種更科學、更合理的認識有待廣大藥物研究者的參與,歡迎提出寶貴意見。



       

 

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